ГлавнаяСбор Сушка   Поиск
     
     
Лекарственные растения на букву А Лекарственные растения на букву Б Лекарственные растения на букву В
Лекарственные растения на букву Г Лекарственные растения на букву Д Лекарственные растения на букву Е
Лекарственные растения на букву Ж Лекарственные растения на букву З Лекарственные растения на букву И
Лекарственные растения на букву К Лекарственные растения на букву Л Лекарственные растения на букву М
Лекарственные растения на букву Н Лекарственные растения на букву О Лекарственные растения на букву П
Лекарственные растения на букву Р Лекарственные растения на букву С Лекарственные растения на букву Т
Лекарственные растения на букву У Лекарственные растения на букву Ф Лекарственные растения на букву Х
Лекарственные растения на букву Ц Лекарственные растения на букву Ч Лекарственные растения на букву Ш
Лекарственные растения на букву Щ Лекарственные растения на букву Э Лекарственные растения на букву Ю,Я
 

Алкилирующие агенты это


Алкилирующие антинеопластические препараты — Википедия

Алкилирующие антинеопластические препараты — это химиотерапевтические противоопухолевые цитостатические лекарственные препараты, чей механизм действия основан на присоединении алкильной группы к ДНК и, как следствие, нарушении структуры ДНК и невозможности для злокачественной клетки поделиться, осуществить митоз. Это, в свою очередь, запускает в повреждённой клетке механизм апоптоза.[1]

Алкильная группа при этом присоединяется к гуаниновому нуклеотидному основанию ДНК, у 7-го атома азота пуринового кольца.

Поскольку злокачественные клетки, в целом, обычно делятся гораздо чаще и быстрее, и с меньшей «коррекцией ошибок», чем нормальные здоровые клетки, то они более чувствительны к различным повреждениям ДНК, таким, как её алкилирование. Поэтому алкилирующие антинеопластические агенты с успехом используются для лечения некоторых видов злокачественных опухолей. Однако алкилирующие агенты также токсичны и для нормальных здоровых клеток (цитотоксичны для них), что приводит к их повреждению и гибели. Особенно чувствительны к повреждающему действию алкилирующих агентов лабильные клетки, то есть клетки тканей, которые и в норме быстро делятся (клетки костного мозга и иммунокомпетентных тканей, клетки слизистой желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, мочевыводящих путей, клетки кожи и её придатков (волосы, ногти), клетки герминативной ткани яичек и яичников. Тем самым, алкилирующие агенты при применении в терапевтических дозах закономерно и неизбежно вызывают алопецию, угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии, угнетение иммунитета (чреватое инфекциями), повреждения кожи (дерматит, изъязвления кожи), мукозит слизистых оболочек (стоматит, глоссит, хейлит, гастрит, эзофагит, дуоденит, колит, проктит, цистит, уретрит). Негативное влияние на гонады может привести к потере фертильности. Негативное влияние на функцию печени может привести к развитию токсического гепатита. Большинство алкилирующих агентов также являются сильными мутагенами, канцерогенами и тератогенами. Лечебная гипертермия значительно усиливает противоопухолевый эффект именно алкилирующих препаратов, так как при высокой температуре активнее протекают все химические реакции, в том числе и реакции алкилирования ДНК.[2]

К такому же эффекту приводит сочетание алкилирующих препаратов с одновременно проводимым ионизирующим облучением, поскольку ионизирующая радиация, вызывая массивное образование в клетках свободных радикалов, не только непосредственно повреждает ДНК сама по себе, но и повышает вероятность алкилирования ДНК вводимым одновременно препаратом данной группы.

До начала использования алкилирующих агентов в химиотерапии злокачественных опухолей, многие из них были уже известны в качестве «горчичного газа» (иприта и его аналогов), использовавшихся в качестве химического оружия кожно-нарывного типа во время Первой Мировой войны. Азотистые аналоги иприта были исторически первыми алкилирующими агентами, использовавшимися в медицине, и первыми примерами современной химиотерапии злокачественных опухолей. Гудман, Гилман и их коллеги в Йельском университете начали изучать азотистые аналоги иприта в 1942 году. И вскоре после обнаружения того факта, что введение этих агентов иногда приводит к значительному уменьшению и даже полному исчезновению экспериментальных злокачественных опухолей у лабораторных мышей, эти химиотерапевтические агенты были впервые протестированы на людях в конце этого же года. Использование «газа HN2» — метил-бис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида (позже ставшего известным как мехлоретамин, или мустин, мустарген, эмбихин) и «газа HN3» — трис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорида для химиотерапевтического лечения запущенных случаев лимфогранулематоза, лимфомы и лимфосаркомы, лейкозов и других злокачественных опухолей, особенно гематологических у пациентов-добровольцев часто приводило к быстрому уменьшению или даже временному полному исчезновению опухолевых масс. Однако потом с неизбежностью возникали рецидивы, причём уже с устойчивостью к мехлоретамину («газу HN2») и к «газу HN3». Ввиду высокой степени секретности, окружавшей эти разработки, как и всё, связанное с исследованиями в области боевых отравляющих веществ, результаты исследований Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина и «газа HN3» не были опубликованы вплоть до 1946 года.[3] Эти публикации вызвали взрыв энтузиазма в среде онкологов и резкий рост интереса к прежде не существовавшей области химиотерапевтического лечения злокачественных опухолей человека.

В последующие 25 лет после публикации Гудмана и Гилмана о противоопухолевой активности мехлоретамина («газа HN2») и «газа HN3» были синтезированы десятки новых алкилирующих химиопрепаратов, обладавших заметно меньшей токсичностью (в частности, меньшей гематологической токсичностью, меньшей способностью вызывать выраженную миелосупрессию) и более широким спектром противоопухолевого действия. В частности, многие из вновь синтезированных алкилирующих агентов оказались применимы не только при гемобластозах, но и при различных солидных злокачественных опухолях. К таким удачным разработкам относятся, например, мелфалан и циклофосфамид, сохранившие своё значение и широко применяемые в химиотерапии злокачественных новообразований и по сей день.[4]

Распространённый миф утверждает, что якобы Гудману и Гилману пришло в голову (или было предложено их начальством из Йельского университета) изучить потенциальную пригодность азотистых аналогов иприта в качестве возможных средств для химиотерапии злокачественных новообразований после того, как в 1943 году случился инцидент в Италии, в городе Бари, где выжившие после воздействия «горчичного газа» солдаты и мирные жители длительное время страдали от выраженной лейкопении. Однако на самом деле эксперименты по химиотерапевтическому лечению злокачественных опухолей с помощью азотистых аналогов иприта, сначала на животных, а затем и на добровольцах-людях, начались за год до события в Бари, в 1942 году. Гилман не упоминает об эпизоде в Бари как об имевшем какое-либо значение или оказавшем какое-либо влияние на их с Гудманом научные изыскания по противоопухолевой активности азотистых аналогов иприта, хотя он, несомненно, знал об этом эпизоде.[5] А способность иприта вызывать выраженную лейкопению, миелосупрессию и иммуносупрессию была известна задолго до опытов Гудмана и Гилмана, ещё с 1919 года, со времён окончания Первой Мировой войны.[4]

Неспецифически действующие алкилирующие агенты[править | править код]

Некоторые алкилирующие противоопухолевые агенты изначально активны в тех условиях, которые имеются в клетках, и не требуют для проявления своего действия какой-либо предварительной внутриклеточной метаболической активации. При этом тот же самый механизм действия, который обуславливает их высокую токсичность, позволяет использовать их в качестве противоопухолевых средств. Эти препараты непосредственно атакуют молекулы ДНК и тормозят или приостанавливают опухолевый рост, вызывая образование парных двойных связей (кросс-линкинг) между гуаниновыми нуклеотидными основаниями, принадлежащими к разным цепочкам, в двухспиральной молекуле ДНК. Это вызывает невозможность «расплетения» (развёртывания, разделения) двухспиральной молекулы ДНК на две отдельные цепочки, что необходимо для процесса деления клетки. Тем самым это вызывает невозможность деления клетки и запускает в ней процесс апоптоза. Эти химиопрепараты действуют неспецифически и повреждают как злокачественные клетки, так и здоровые, особенно те из них, которые в норме быстро делятся (гемопоэтические клетки, иммунокомпетентные клетки, клетки эпителия кожи и придатков, клетки эпителия слизистых оболочек, клетки гонад).

Алкилирующие антинеопластические агенты, требующие для своего действия внутриклеточной активации[править | править код]

Некоторые из алкилирующих антинеопластических агентов сами по себе изначально неактивны (представляют собой пролекарства), и для проявления их противоопухолевого действия требуется превращение их в клетках в активные метаболиты.

А поскольку в опухолевых клетках концентрация и активность нужных ферментов, метаболизирующих рассматриваемое неактивное пролекарство в его активную форму, как правило, значительно выше, чем в здоровых тканях (как это имеет место, например, в случае с щелочной фосфатазой при разных видах опухолей и с кислой простатической фосфатазой при раке предстательной железы), то именно на злокачественные клетки, а также на активированные (рекрутированные в процесс размножения, дифференцировки и бласттрансформации) лимфоидные клетки, приходится главный удар алкилирующего цитостатического воздействия, при сравнительно меньшем воздействии на здоровые быстро делящиеся клетки. Это значительно расширяет терапевтический диапазон такого алкилирующего агента, снижает его системную токсичность для здоровых тканей (в частности, гематотоксичность, то есть миелосупрессивную активность, приводящую к развитию лейкопении, тромбоцитопении и анемии) и повышает относительную противоопухолевую и иммуносупрессивную активность такого препарата за счёт повышения его избирательности (селективности) и специфичности по отношению к опухолевым и активированным лимфоидным тканям по сравнению со здоровыми тканями.

Кроме того, это значительно расширяет спектр противоопухолевого действия таких препаратов на разные виды опухолей по сравнению со спектром действия «неспецифических» алкилирующих препаратов типа мехлоретамина и хлорамбуцила, которые эффективны в основном при гемобластозах, а их применению при солидных опухолях препятствует их низкая специфичность и чрезмерно высокая, неприемлемая гематологическая токсичность в дозах, способных угнетать рост солидных опухолей.

Именно таковы по принципу действия (то есть являются пролекарствами и требуют внутриклеточной активации, которая быстрее и активнее всего происходит в опухолевых и активированных лимфоидных клетках) все алкилирующие препараты из группы производных оксазафосфорина (так называемые «фосфорамид мустарды»): циклофосфамид, ифосфамид, мафосфамид и др. Это делает эту группу алкилирующих препаратов весьма эффективными и сравнительно малотоксичными (конечно, относительно мехлоретамина, хлорамбуцила и др. «неспецифических» препаратов) средствами химиотерапевтического лечения для весьма широкого круга злокачественных опухолевых заболеваний, и частыми компонентами современной комбинированной химиотерапии разных видов солидных опухолей (примером может служить режим CAF химиотерапии I линии при раке молочной железы: циклофосфамид, адриамицин, 5-фторурацил).

Кроме того, свойство циклофосфамида проявлять высокую цитостатическую активность в активированной лимфоидной ткани делает его одним из наиболее мощных и высокопотентных иммуносупрессоров.В малых (по сравнению с применяемыми при химиотерапевтическом лечении злокачественных новообразований) дозах циклофосфамид весьма эффективен при лечении системной красной волчанки, пузырчатки, аутоиммунных гемолитических анемий, гломерулонефрита, гранулематоза Вегенера, рассеянного склероза и других тяжёлых и опасных аутоиммунных заболеваний. Высокие дозы циклофосфамида, однако, вызывают алопецию, панцитопению (анемию, лейкопению и тромбоцитопению), мукозит желудочно-кишечного тракта и геморрагический цистит.

Алкилирующие антинеопластические агенты, в которых активная алкилирующая группа соединена с тем или иным естественным метаболитом организма[править | править код]

Ряд алкилирующих антинеопластических агентов специально синтезировался таким образом, чтобы активная алкилирующая группа (в большинстве случаев бис-бета-хлорэтиламинная группа) алкилирующего препарата была соединена с тем или иным естественным метаболитом организма, потребность в котором повышена у злокачественных клеток. Таким образом устроены, например, мелфалан (бис-бета-хлорэтиламинное производное аминокислоты фенилаланина) или урамустин (бис-бета-хлорэтиламинное производное нуклеотида урацила), манномустин (бис-бета-хлорэтиламинное производное маннитола). Это повышает захват и усвоение алкилирующего агента опухолевыми клетками по сравнению со здоровыми (грубо говоря, они захватывают мелфалан вместо фенилаланина, урамустин вместо урацила, манномустин вместо маннитола). Так же, как в случае с алкилирующими пролекарствами, требующими внутриклеточной активации для проявления своего алкилирующего действия, этот механизм значительно повышает градиент концентрации активного вещества «опухоль/здоровая ткань», повышает специфичность и избирательность противоопухолевого действия и расширяет спектр воздействия алкилирующего препарата на различные типы опухолей.

Именно благодаря вышеописанному механизму (активному захвату мелфалана вместо фенилаланина путём активного аминокислотного транспорта) мелфалан как противоопухолевый цитостатический агент сохранил своё значение и в наши дни, в то время как неспецифические алкилирующие агенты, такие, как хлорамбуцил, мехлоретамин, в наше время употребляются весьма редко (и всё реже), например мехлоретамин — только для лечения лимфогранулематоза в рамках протокола MOPP.

Алкилирующие антинеопластические агенты, в которых активная алкилирующая группа соединена с гормонально активным веществом[править | править код]

Некоторые алкилирующие антинеопластические агенты специально синтезировались с таким расчётом, чтобы избирательно алкилировать ДНК клеток, экспрессирующих определённые внутриклеточные гормональные рецепторы. Таковы, как известно, рецепторы стероидных гормонов: эстрогенов, глюкокортикоидов и др. Многие гормоночувствительные или гормонозависимые опухоли имеют повышенную экспрессию рецепторов к стероидным гормонам, являющимся для них факторами роста и пролиферации или, наоборот, угнетающими факторами.

Так, развитие рака предстательной железы ускоряется андрогенами и тормозится эстрогенами, а в ткани РПЖ часто отмечается гиперэкспрессия и тех и других. Развитие злокачественных опухолей лимфоидной ткани (лимфом, лимфосарком, лимфогранулематоза, острого лимфоидного лейкоза) тормозится глюкокортикоидами.

На основании этих знаний были синтезированы и стали успешно применяться такие алкилирующие препараты, как эстрамустин, преднимустин. Благодаря избирательному связыванию с эстрогенными или глюкокортикоидными рецепторами соответственно, экспрессия которых значительно повышена именно в ткани опухоли, эти алкилирующие препараты очень слабо воздействуют на здоровые быстро делящиеся клетки, почти не вызывают иммуносупрессии и миелосупрессии и имеют высокий градиент отношения «опухоль/здоровая ткань». Эстрамустин применяется для химиотерапевтического лечения рака предстательной железы, преднимустин — для химиотерапевтического лечения лимфом, лимфогранулематоза, лимфолейкозов.

Различие между диалкилирующими и моноалкилирующими химиотерапевтическими агентами, кросс-линкинг и внутрицепочечный бондинг ДНК[править | править код]

Так называемые диалкилирующие агенты могут одновременно вступать в реакцию с двумя разными 7-N-гуаниновыми нуклеотидными остатками атакуемой ими молекулы ДНК. При этом если атакуемые 7-N-гуаниновые основания находятся в разных цепочках двуспиральной ДНК, результатом является кросс-линкинг (формирование кросс-линка, или сшивки) между двумя цепочками ДНК. Это приводит к невозможности развёртывания молекулы ДНК и разделения спирали на две нити, что необходимо для деления клетки. В результате лишенная способности к делению клетка запускает процесс апоптоза и гибнет.

Если два 7-N-гуаниновых остатка, с которыми реагирует молекула алкилирующего агента, находятся в одной и той же нити ДНК, то результат называется «внутрицепочечным бондингом» ДНК. Внутрицепочечный бондинг нарушает пространственную структуру ДНК и препятствует её правильному функционированию (укладке в хромосомах и пр.).

Бусульфан является классическим примером диалкилирующего агента: это диэфир метансульфоната с 1,4-бутандиолом. Метансульфонат элиминируется в процессе гидролиза. Оба конца молекулы 1,4-бутандиола атакуют разные 7-гуаниновые основания у разных нитей ДНК, что приводит к образованию бутиленового кросслинка между двумя разными основаниями в разных цепочках ДНК.

В то же время моноалкилирующие агенты могут реагировать одной молекулой только с одним 7-N атомом только одного гуанинового остатка.

Ни внутрицепочечный бондинг, ни моноалкилирование, в отличие от диалкилирования с образованием кросс-линка, не способны воспрепятствовать развёртыванию двуспиральной ДНК и разделению нитей. Однако и то, и другое препятствует жизненно необходимым для осуществления процесса деления ферментам получить доступ к ДНК. Конечным результатом этого воздействия является торможение или угнетение опухолевого роста и/или стимулирование апоптоза, механизма программируемой клеточной смерти.

В Анатомо-Терапевтически-Химической Классификации алкилирующие противоопухолевые химиопрепараты классифицируются как L01A.

Классические алкилирующие противоопухолевые препараты[править | править код]

Многие алкилирующие антинеопластические агенты на сегодняшний день известны в качестве так называемых «классических алкилирующих агентов». Эти препараты содержат настоящие алкильные группы и действительно алкилируют ДНК, в прямом смысле этого слова. Эти так называемые «классические» алкилирующие агенты известны более давно и лучше изучены, чем некоторые другие, более новые, неклассические алкилирующие агенты. Примерами «классических» алкилирующих агентов являются такие препараты, как циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, и, конечно, родоначальник всей группы классических алкиляторов мехлоретамин.[6]

Классические алкилирующие агенты разрушают или уничтожают злокачественные клетки при помощи алкилирования 7'-азота у гуаниновых оснований обеих цепочек двуспиральной молекулы ДНК и препятствования «расплетанию» и репликации ДНК.

Следующие группы алкилирующих соединений почти всегда причисляют к «классическим» алкилирующим соединениям.

  • Производные бис-β-хлорэтиламина[7]
    • Бис-(2-хлорэтил)этиламин, он же «газ HN1», «вещество HN1», «нитроген мустард HN1» и просто «HN1»;
    • Трис-(2-хлорэтил)амин, он же «газ HN3», «вещество HN3», «нитроген мустард HN3» и просто «HN3»;
    • Хлорметин, он же мехлоретамин или мустин, эмбихин, мустарген, «газ HN2», «вещество HN2», «нитроген мустард HN2», и просто «HN2»;
    • Урамустин или урацил мустард;
    • Мелфалан;
    • Хлорамбуцил;
    • Бендамустин;
    • Проспидин;
    • Спиробромин;
    • Манномустин;
    • Преднимустин;
    • Эстрамустин;
    • Новэмбихин;
    • Пафенцил;
    • Лофенал;
    • Циклофосфамид;
    • Ифосфамид;
    • Мафосфамид;
    • Трофосфамид;
    • Перфосфамид;
    • Гидроксициклофосфамид;
    • Алдофосфамид;
    • Глюфосфамид;
  • Оксазафосфорины:
  • Производные нитрозомочевины:
  • Алкилсульфонаты:
  • Производные этиленимина:
  • Производные этилендиамина:

Тиотепа и её аналоги обычно считаются «классическими» алкилирующими агентами, однако могут также причисляться и к «неклассическим».

Химиотерапевтические агенты, действие которых подобно действию алкилирующих агентов, но не имеющие алкильной группы[править | править код]

Препараты платины действуют сходным образом. Эти химиотерапевтические агенты не обладают реакционноспособными алкильными группами, но тем не менее повреждают ДНК сходным с алкилирующими агентами образом.[8] Они перманентно координационно соединяются с ДНК, что нарушает способность ДНК к самовоспроизведению (репликации). Поэтому препараты на основе платины нередко также причисляют к алкилирующим препаратам или к «алкилоподобным» препаратам.

Препараты платины также связываются с 7-м атомом азота у гуанина.

Неклассические алкилирующие агенты[править | править код]

Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассическими». Не существует чёткого и универсального консенсуса относительно того, какие именно алкилирующие агенты следует считать «неклассическими». Однако, в целом, подкатегория «неклассических» алкилирующих агентов обычно включает в себя:

Алкилирующие антинеопластические агенты имеют определённые ограничения в эффективности. В частности, их эффективность ограничена в связи с наличием и активностью в опухолевых клетках специфического фермента, способного чинить повреждения ДНК, вызываемые алкилированием — O-6-метилгуанин-ДНК метилтрансферазы (МГМТ). Кросс-линкинг двухцепочечной ДНК при помощи алкилирующих агентов ограничивается или исключается благодаря активности этого фермента (МГМТ). Если промотор гена, кодирующего МГМТ, в злокачественной клетке метилирован, то злокачественная клетка больше не может производить МГМТ, и поэтому более чувствительна к алкилирующему цитостатическому воздействию. Метилирование промотера МГМТ при глиомах — хороший предиктор потенциальной эффективности или неэффективности алкилирующих агентов в конкретном случае.[16]

  1. ↑ antineop (неопр.). Дата обращения 24 января 2009. Архивировано 7 марта 2009 года.
  2. Wiedemann G. J., Robins H. I., Gutsche S., Mentzel M., Deeken M., Katschinski D. M., Eleftheriadis S., Crahé R., Weiss C., Storer B., Wagner T. Ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) combined with 41.8 degrees C whole body hyperthermia in patients with refractory sarcoma (англ.) // European Journal of Cancer (англ.)русск. : journal. — 1996. — May (vol. 32A, no. 5). — P. 888—892. — PMID 9081372.
  3. Goodman L. S., Wintrobe M. M., Dameshek W., Goodman M. J., Gilman A. Z., McLennan M. T. Nitrogen mustard therapy (англ.) // JAMA. — 1946. — Vol. 132, no. 3. — P. 126—132. — doi:10.1001/jama.1946.02870380008004.
  4. 1 2 Scott R. B. Cancer chemotherapy--the first twenty-five years (англ.) // Br Med J. : journal. — 1970. — Vol. 4, no. 5730. — P. 259—265. — doi:10.1136/bmj.4.5730.259. — PMID 4319950.
  5. Gilman A. The initial clinical trial of nitrogen mustard (неопр.) // Am J Surg.. — 1963. — Т. 105, № 5. — С. 574—578. — doi:10.1016/0002-9610(63)90232-0. — PMID 13947966.
  6. McClean S., Costelloe C., Denny W. A., Searcey M., Wakelin L. P. Sequence selectivity, cross-linking efficiency and cytotoxicity of DNA-targeted 4-anilinoquinoline aniline mustards (англ.) // Anticancer Drug Des. : journal. — 1999. — June (vol. 14, no. 3). — P. 187—204. — PMID 10500495.
  7. 1 2 Takimoto CH, Calvo E. «Principles of Oncologic Pharmacotherapy» in Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11 ed. 2008.
  8. Cruet-Hennequart S., Glynn M. T., Murillo L. S., Coyne S., Carty M. P. Enhanced DNA-PK-mediated RPA2 hyperphosphorylation in DNA polymerase eta-deficient human cells treated with cisplatin and oxaliplatin (англ.) // DNA Repair (Amst.) (англ.)русск. : journal. — 2008. — April (vol. 7, no. 4). — P. 582—596. — doi:10.1016/j.dnarep.2007.12.012. — PMID 18289945.
  9. Einhorn LH. Treatment of testicular cancer: a new and improved model (англ.) // J. Clin. Oncol. (англ.)русск. : journal. — 1990. — 1 November (vol. 8, no. 11). — P. 1777—1781. — PMID 1700077.
  10. Armand J. P., Ribrag V., Harrousseau J. L., Abrey L. Reappraisal of the use of procarbazine in the treatment of lymphomas and brain tumors (англ.) // Ther Clin Risk Manag : journal. — 2007. — June (vol. 3, no. 2). — P. 213—224. — doi:10.2147/tcrm.2007.3.2.213. — PMID 18360630.
  11. Yasko, Joyce M.; Kirkwood, John M.; Lotze, Michael T. Current cancer therapeutics (неопр.). — Edinburgh: Churchill Livingstone (англ.)русск., 1998. — С. 3. — ISBN 0-443-06527-6.
  12. Schmit-Neuerburg, Klaus-Peter; Reiner Labitzke. Manual of Cable Osteosyntheses: History, Technical Basis, Biomechanics of the Tension Band Principle, and Instructions for Operation (англ.). — Berlin: Springer, 2000. — P. 166. — ISBN 3-540-66508-0.
  13. Bailey, Christopher J.; Corner, Jessica. Cancer nursing: care in context (неопр.). — Oxford: Blackwell Science (англ.)русск., 2001. — С. 214. — ISBN 0-632-03998-1.
  14. Kutner, Jean S; Gonzales, Ralph. Current Practice Guidelines in Primary Care: 2007 (Current Practice Guidelines in Primary Care) (англ.). — McGraw-Hill Education, 2006. — P. 118. — ISBN 0-07-147781-0.
  15. Pizzo, Philip A.; Poplack, David G. Principles and practice of pediatric oncology (англ.). — Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins (англ.)русск., 2006. — P. 313. — ISBN 0-7817-5492-5.
  16. ↑ N Engl J Med 2000;343;1350-4.

ru.wikipedia.org

Алкилирующие агенты (стр. 1 из 2)

- 1 -

Введение.

Алкилирующие агенты - весьма ценные реагенты в органическом синтезе. Алкилированием называется процесс введения алкильной группы (радикала) в молекулу вместо атома водорода:

алкилир.агент

R-H ---------------6 R-R'

Для наиболее легкого замещения водорода на алкильную группу необходимо, чтобы водород в молекуле обладал достаточной подвиж­ностью. Следовательно, алкилированию подвергаются кислоты Бренсте­да: C-H, N-H, O-H, S-H кислоты.

Наиболее часто в качестве алкилирующих соединений применяют вещества, содержащие полярную связь R-X, например, алифатические галогенпроизводные, алкилсульфаты и др. сложные эфиры, диазосоеди­нения. В этом реферате рассматриваются вопросы алкилирования раз­личных веществ с помощью диазосоединений, а также свойства, синтез диазосоединений и некоторые способы алкилирования ими.

Первое алифатическое диазосоединение впервые получил Курциус действием HNO2 на эфиры a-аминокислот. Некоторые реакции этих ве­ществ оказались сходными с реакциями ароматических диазосоедине­ний, поэтому они были названы эфирами диазокарбоновых кислот.

Позже, в 1894 г. Пейхманом были получены простейшие алифати­ческие диазосоединения - диазометан и др., притом довольно сложны­ми путями.

В настоящее время алифатические диазосоединения и особенно диазометан получили широкое распространение в качестве реагента в лабораторной практике.

Строение алифатических диазосоединений.

Курциус предложил алифатическим диазосоединениям строение с трехчленным циклом, а Анджели и Тиле - линейную структуру:

N

R-C R-CH=N N R-СH=N=N

N

I II III

На основании данных электронографического метода было уста­новлено, что молекулы алифатических диазосоединений имеют линейное строение. Вначале такой результат был несколько неожиданным, т.к. предполагалось, что диазосоединения соответствуют структурам II или III, а они имеют сильные частичные заряды на атомах C и N, вследствие чего они должны иметь значительный дипольный момент. Однако оказалось, что диазометан, например, имеет дипольный мо­мент, равный всего 1.4710-18.

На основании теории резонанса в настоящее время можно утверж­дать, что молекула диазометана представляет собой среднее между структурами II и III, т.е.

R-CH-N=N

Длина связи С-N в молекуле диазометана составляет 0.134 нм, а длина связи N-N 0.113 нм, что ближе к длине тройной, чем двойной связи, т.е. длина связи C-N несколько меньше,

чем N-N вследствие наличия незначительного смещения электронной

плотности в молекуле диазометана. Частота валентного колебания

nN-N лежит в области 2000-2200 см-1.

Стабильность диазосоединений очень сильно зависит от того, находятся ли группировки с кратными связями при углеродном атоме около диазогруппы (эффект сопряжения). Этим фактом можно объяснить большую стабильность диазокетонов, эфиров диазокарбоновых кислот по сравнению с диазоалканами.

Диазоалканыидиазометан.

К алифатическим диазосоединениям относятся вещества следующе­го строения:

R' R' R'

C-N=N 56 C=N=N 56 C-N=N

R R R

( где R и R' = H, Alk ).

Алифатические соединения стабилизируются в форме имида. Диазометан CH2N2 - простейшее диазосоединение алифатического

ряда. Он может образовываться действием щелочи и гидразина на хло­роформ:

CHCl3 + H2N-NH2 + 3KOH -6 CH2N2 + 3KCl + 3H2O.

Удобнее получать диазометан действием щелочи на нитрозомети­луретан, нитрозометилмочевину и др. нитрозометиламиды (см. Получе­ние диазоалканов).

Диазометан представляет собой весьма токсичный газ желтого цвета, который при температуре около 0оС переходит в жидкость. Ди­азометан при нагревании чрезвычайно сильно взрывает. Диазометан наиболее часто применяется как алкилирующий агент (метилирующий) и применяется в виде свежеприготовленного эфирного раствора, обраще­ние с которым удобно и безопасно.

Высшие диазоалканы - жидкие или твердые окрашенные в цвет от желтого до красного вещества. Весьма токсичны, при нагревании взрываются. Более устойчивы, чем высшие диазоалканы.

Получение диазоалканов.

Получают диазоалканы следующими методами:

а) щелочная обработка ацил-, карбамоил- или тозил-N-нитроза­минов, а также N-тозилгидразонов, например:

KOH

Ar-CH=NNSO2HC6h5Ch4 -------6 Ar-CHN2.

б) окислением гидразонов:

Hg2+

(C6H5)2C=NNH2 -------6 (C6H5)2CN2.

в) обработкой оксимов хлорамином или О-сульфонилгидроксилами­ном (HO3SONH2):

ClNH2

RCOCH=NOH -------6 RCOCHN2.

г) действием азотистой кислоты на a-аминоэфиры:

HNO2

h3NCh3COOR -------6 N2CHCOOR

Диазоалканы нельзя получать диазотированием первичных аминов, поскольку в молекулах последних нет активированного a-водородного атома, так что образовавшийся алкилдиазониевый ион быстрее распа­дается с выделением азота, чем депротонируется до диазоалкана. По­этому для получения таких диазосоединений приходится прибегать к обходному пути: нитрозируют ацилированный первичный алифатический амин и ацилнитрозоалкиламин подвергают щелочному распаду:

O CH2-R' +2OH- O

R-C-N ---------6 R-C + -O-N=N-CH2-R'

N=O -H2O O

R-CH2-N=N-O- --------6 |R-CH-N=N|56 R-CH=N=N | = R-CH N N

-OH- [ ]

Образующийся промежуточно диазотат распадается до диазоалка­на.

Из множества нитрозамидов для получения диазоалканов особенно удобными оказались нитрозоалкилмочевины, нитрозоалкилуретаны и нитрозоалкилтолуолсульфамиды.

По способу, приведенному выше, можно получать с удовлетвори­тельными выходами только низшие диазоалканы, т.к. с увеличением длины цепи выходы сильно падают. С хорошим выходом высшие диазоал­каны могут быть получены пиролизом в вакууме литиевых солей тозил­гидразонов[1].

Методика синтеза диазометана из нитрозометилмочевины.

В колбу Эрленмейера помещают 35 мл. холодного 40% раствора KOH и 100 мл. эфира. Затем, постоянно встряхивая колбу, небольшими порциями прибавляют 0.1 моль нитрозометилмочевины. Температура при этом не должна превышать 5оС. Через 10 мин. после внесения послед­ней порции сливают эфирный раствор диазометана и сушат 3 ч. над небольшим количеством твердого KOH.

Определение содержания диазометана.

а) Гравиметрическое. Прибавляют избыток n-бромбензойной кис­лоты. Избыток кислоты удаляют промыванием карбонатом натрия. Слож­ный эфир взвешивают.

б) Титриметрическое[2]. К аликвотной части раствора диазоме­тана прибавляют 0.2 н. эфирный раствор бензойной кислоты. Неизрас­ходованную кислоту оттитровывают 0.1 н. NaOH.

Получение диазометана из нитрозометилтолуолсульфамида - де Боер Т., Бэкер Х. В сб.: Синтезы органических препаратов. Сб. 8. Пер с англ. - М.: ИЛ, 1958. с. 7.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты, диазокетоны.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты CHN2-COOC2H5 получается

действием HNO2 на этиловый эфир аминоуксусной кислоты:

C2H5-OOC-CH2-NH2 + HNO2 -6 C2H5OOC-CHN2 + 2H2O.

Этиловый эфир диазоуксусной кислоты - желтая вязкая жидкость с неприятным удушливым запахом, Тпл.-22оС, Ткип. 140-141о d420

1.0921, nD20 1.4616, растворим в этаноле, эфире, бензоле, трудно в воде.

Он является токсичным веществом. При неосторожном нагревании разлагается со взрывом, особенно при наличии примесей. Тщательно промытый диазоуксусный эфир может быть перегнан в небольших коли­чествах даже при атмосферном давлении.

Диазокетоны образуются при реакции ангидридов или галогенан­гидридов карбоновых кислот с диазометаном:

R-COCl + CH2N2 --6 R-CO-CHN2.

Диазокетоны в щелочном растворе легко переходят в карбоновые кислоты с удлинением углеродной цепи на 1 атом (перегруппировка Курциуса).

Если реакция проводится не в щелочной среде (в присутствии триэтиламина), то отщепляющиеся HCl или карбоновая кислота реаги­руют еще с одним молем диазосоединения, образуя метилхлорид или метиловый эфир.

a-Диазокетоны являются ценными промежуточными продуктами. Их можно восстановить до метилкетонов или до a-аминокетонов. Реакция их с галогеноводородом приводит к образованию a-галогенкетонов. Также диазокетоны в присутствии воды, спирта или аммиака может быть переведен в соотв. карбоновую кислоту, эфир или амид. И нако­нец, диазокетоны могут быть применены для алкилирования различных соединений аналогично диазоалканам.

Реакции алифатических диазосоединений с протонными кислотами.

Диазосоединения обладают нуклеофильными свойствами. Углерод­ный атом, соседний с диазогруппой, представляет собой центр с ос­новными свойствами, особенно легко поддающийся действию кислот. При присоединении протона устраняется возможность сопряжения диа­зогруппы с остальной частью молекулы. Запас энергии этого промежу­точного продукта столь велик, что немедленно и необратимо отщепля­ется азот. При этом образуется карбкатион, который стабилизируется обычным путем - присоединением нуклеофильного агента. В случае ди­азоалканов, иных, чем диазометан, возможно также образование оле­фина.

Способность алифатических диазосоединений вступать в реакцию с протонными кислотами зависит от их основности. Это свойство диа­зосоединений ослабевает, как и следует ожидать, от диазометана че­рез диазоуксусный эфир к диазокетонам и a-диазодикарбонильным сое­динениям. Последние устойчивы к ионам ОН-. Скорость реакции алифа­тических диазосоединений с протонными кислотами пропорциональна рН реакционной среды.

Получение метиловых эфиров карбоновых кислот и фенилметиловых эфиров из диазометана из соответственно карбоновых кислот и фено­лов по схеме (1) имеет препаративное и аналитическое значение. Ре­акция протекает количественно и в очень мягких условиях, так что этим путем можно метилировать, например, неустойчивые природные соединения. Поскольку метильный катион при этерификации не создает стерических затруднений, с диазометаном могут взаимодействовать пространственно затрудненные кислоты.

mirznanii.com

Алкилирующие агенты

Соединения алкилирующего действия составляют наиболее обширную группу противоопухолевых препаратов, имеющих в молекуле хлорэтиламинные, эпоксидные, этилениминные группы или остатки метансульфоновой кислоты. К алкилирующим агентам относят также производные нитрозомочевины и комплексные соединения платины.

Биологическое действие препаратов этой группы определяется тем, что они присоединяются ко многим веществам путем реакции алкилирования, т.е. замещения атома водорода какого-либо соединения на алкильную группу. Алкилированию подвергаются многие органические соединения, включая макромолекулы, но определяющим считается взаимодействие с ДНК. В результате нарушения репликации ДНК возникают мутации и гибель клетки. Соответственно, алкилаторы обладают не только противоопухолевым, но и мутагенным и тератогенным действием. В связи с тем, что они взаимодействуют со сформированнымм молекулами ДНК, РНК и белков, алкилирующие агенты не обладают фазоспецифичностью и действие некоторых из них, в частности нитрозопроизводных, не зависит от клеточного цикла.

При использовании в качестве носителя алкилирующих групп различных соединений удается изменить их свойства, что является основой поиска новых и более совершенных препаратов этой группы.

Большинство алкилирующих агентов хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, однако в связи с сильным местнораздражающим действием многие из них вводят внутривенно. Через гематоэнцефалический барьер из алкилирующих агентов проникают производные нитрозомочевины, прокарбазин, темозоламид. Как правило, за сутки препараты метаболизируются и выводятся из организма.

В основном, алкилирующие агенты оказывают сходные побочные действия на желудочно-кишечный тракт (тошнота и рвота в первые часы введения), на кроветворение (лейкопения и тромбоцитопения), реже проявляется нейротоксичность, наиболее выраженная у производных платины. Препараты этой группы оказывают более или менее выраженное иммунодепрессивное действие.

Последние новости

Ближайшие мероприятия




www.bionco.ru

Алкилирующие агенты - Medside.ru

Закрыть
  • Болезни
    • Инфекционные и паразитарные болезни
    • Новообразования
    • Болезни крови и кроветворных органов
    • Болезни эндокринной системы
    • Психические расстройства
    • Болезни нервной системы
    • Болезни глаза
    • Болезни уха
    • Болезни системы кровообращения
    • Болезни органов дыхания
    • Болезни органов пищеварения
    • Болезни кожи
    • Болезни костно-мышечной системы
    • Болезни мочеполовой системы
    • Беременность и роды
    • Болезни плода и новорожденного
    • Врожденные аномалии (пороки развития)
    • Травмы и отравления
  • Симптомы
    • Системы кровообращения и дыхания
    • Система пищеварения и брюшная полость
    • Кожа и подкожная клетчатка
    • Нервная и костно-мышечная системы
    • Мочевая система
    • Восприятие и поведение
    • Речь и голос
    • Общие симптомы и признаки
    • Отклонения от нормы
  • Диеты
    • Снижение веса
    • Лечебные
    • Быстрые
    • Для красоты и здоровья
    • Разгрузочные дни
    • От профессионалов
    • Монодиеты
    • Звездные
    • На кашах
    • Овощные
    • Детокс-диеты
    • Фруктовые
    • Модные
    • Для мужчин
    • Набор веса
    • Вегетарианство
    • Национальные
  • Лекарства
    • Антибиотики
    • Антисептики
    • Биологически активные добавки
    • Витамины
    • Гинекологические
    • Гормональные
    • Дерматологические
    • Диабетические
    • Для глаз
    • Для крови
    • Для нервной системы
    • Для печени
    • Для повышения потенции
    • Для полости рта
    • Для похудения
    • Для суставов
    • Для ушей
    • Желудочно-кишечные
    • Кардиологические
    • Контрацептивы
    • Мочегонные
    • Обезболивающие
    • От аллергии
    • От кашля
    • От насморка
    • Повышение иммунитета
    • Противовирусные
    • Противогрибковые
    • Противомикробные
    • Противоопухолевые
    • Противопаразитарные
    • Противопростудные
    • Сердечно-сосудистые
    • Урологические
    • Другие лекарства
    ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
  • Врачи
  • Клиники
  • Справочник
    • Аллергология
    • Анализы и диагностика
    • Беременность
    • Витамины
    • Вредные привычки
    • Геронтология (Старение)
    • Дерматология
    • Дети
    • Женское здоровье
    • Инфекция
    • Контрацепция
    • Косметология
    • Народная медицина
    • Обзоры заболеваний
    • Обзоры лекарств
    • Ортопедия и травматология
    • Питание
    • Пластическая хирургия
    • Процедуры и операции
    • Психология
    • Роды и послеродовый период
    • Сексология
    • Стоматология
    • Травы и продукты
    • Трихология
    • Другие статьи
  • Словарь терминов
    • [А] Абазия .. Ацидоз
    • [Б] Базофилы .. Богатая тромбоцитами плазма
    • [В] Вазектомия .. Выкидыш
    • [Г] Галлюциногены .. Грязи лечебные
    • [Д] Дарсонвализация .. Дофамин
    • [Ж] Железы .. Жиры
    • [И] Иммунитет .. Искусственная кома
    • [К] Каверна .. Кумарин
    • [Л] Лапароскоп .. Лучевая терапия
    • [М] Макрофаги .. Мутация
    • [Н] Наркоз .. Нистагм
    • [О] Онкоген .. Отек
    • [П] Паллиативная помощь .. Пульс
    • [Р] Реабилитация .. Родинка (невус)
    • [С] Секретин .. Сыворотка крови
    • [Т] Таламус .. Тучные клетки
    • [У] Урсоловая кислота
    • [Ф] Фагоциты .. Фитотерапия
    • [Х] Химиотерапия .. Хоспис
    • [Ц] Цветовой показатель крови .. Цианоз
    • [Ш] Штамм
    • [Э] Эвтаназия .. Эстрогены
    • [Я] Яд .. Язва желудка
MEDSIDEМедицинский словарьА

medside.ru

Алкилирование — Википедия

Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 13 марта 2013; проверки требуют 13 правок. Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 13 марта 2013; проверки требуют 13 правок.

Алкилирование — введение алкильного заместителя в молекулу органического соединения. Типичными алкилирующими агентами являются алкилгалогениды, алкены, эпоксисоединения, спирты, реже альдегиды, кетоны, эфиры, сульфиды, диазоалканы. Катализаторами алкилирования являются минеральные кислоты, кислоты Льюиса а также цеолиты.

Алкилирование широко применяется в химической и нефтехимической промышленности.

Процесс алкилирования направлен на получение высокооктановых компонентов автомобильного бензина из непредельных углеводородных газов. В основе процесса лежит реакция соединения алкена и алкана с получением алкана с числом атомов углерода, равным сумме атомов углерода в исходном алкене и алкане. Поскольку наибольшим октановым числом обладают молекулы алканов с изо-строением, то молекулы исходного сырья тоже должны иметь изо-строение. В нефтепереработке наибольшее распространение получило сырье алкилирования бутан-бутиленовая фракция (ББФ), которая получается в процессе каталитического крекинга.

Типовой состав ББФ с установки FCC.

Компонент Содержание, % масс.
пропилен 0,5
пропан 1,5
n-бутан 10
i-бутан 35
i-бутилен 16
n-бутен 12
t-бутен 14
z-бутен 10
пентен 0,3
i-пентан 0,6
n-пентан 0,1

Основные реакции:

  1. изо-бутан + 1-бутилен = изо-октан (2,2,4-триметилпентан) (Октановое число — 100 ед.)
  2. изо-бутан + бутилен-2 = изо-октан (2,3,3-триметилпентан) (ОЧМ < 100)
  3. изо-бутан + изо-бутилен = изо-октан (2,3,4-триметилпентан) (ОЧМ<100)

Побочные реакции из-за примесей пропилена и нормального бутилена

  1. изо-бутан + пропилен = изо-гептан (2,2-диметилпентан) (ОЧМ<<100)

Режим работы реактора

Параметр Значение
Температура, °C 38
Давление, МПа 0,6 — 1,0
Мольное соотношение изобутан:бутилены 6 — 12
Катализатор Плавиковая кислота (HF)
Объемное соотношение между у/в и фторводородной кислотой 0,7 — 1,5
Время контакта сырья с катализатором, мин. 20 −30

Октановое число смеси продуктов реакции (алкилат) около 95, следует отметить важную особенность равенства октановых чисел по моторному методу и исследовательскому. Так, например, продукт каталитического риформинга (риформат) имеет исследовательское октановое число 95 и моторное 85, в то время как алкилат 95 и 92 соответственно. Это обстоятельство делает его наиболее ценным компонентом товарных бензинов. Однако его себестоимость так же очень велика. К тому же есть конкурирующий процесс использования ББФ — производство МТБЭ.

Сырье алкилирования — бутан-бутиленовую фракцию (ББФ) необходимо очищать от сернистых соединений, которые в основном представлены меркаптанами. Метод очистки ББФ от меркаптанов заключается в щелочной экстракции меркаптанов из углеводородной фракции и последующей регенерации щелочи в присутствии гомогенных или гетерогенных катализаторов кислородом воздуха с выделением дисульфидного масла. Данный процесс называется Merox.

ru.wikipedia.org

Алкилирование - Alkylation - qwe.wiki

Алкилирование является передача в алкильной группе от одного молекулы к другой. Алкильная группа может быть передана как алкильная карбокатионе , А свободный радикал , в карбанионе или карбены (или их эквиваленты). Алкильная группа представляет собой фрагмент молекулы с общей формулой C п H 2 п + 1 , где п есть целое число , изображающая число атомов углерода , соединенных вместе. Так , например, метильную группу ( п  = 1, CH 3 ) представляет собой фрагмент метана молекулы (СН 4 ). Алкилирующие агенты используют селективное алкилирование путем добавления желаемого алифатического углеродную цепь с ранее выбранной исходной молекулы. Это один из многих известных химических синтезов. Алкильные группы также могут быть удалены в процессе , известном как деалкилирование . Алкилирующие агенты часто классифицируются в соответствии с их нуклеофильного или электрофильного характера.

В нефтеперерабатывающих контекстах, алкилирование относится к конкретному алкилировании изобутана с олефинами . Для повышения нефти , алкилирование дает премию смешивание запаса для бензина.

В медицине алкилирование ДНК используется в химиотерапии , чтобы повредить ДНК раковых клеток. Алкилирование осуществляется с классом препаратов под названием алкилирующих противоопухолевых агентов .

Типичный маршрут для алкилирования бензола с этиленом и ZSM-5 в качестве гетерогенного катализатора

Нуклеофильные алкилирующие агенты

Нуклеофильные алкилирующие агенты доставить эквивалент алкильного аниона ( карбанион ). Формальный «алкил анион» атакует электрофильный , формируя новую ковалентную связь между алкильной группой и электрофильным. Противоион, который является катионом , таких как литий, может быть удален и смыт в рабочем составе . Примеры включают в себя использование металлоорганических соединений , такие как Гриньяр (магнийорганический) , Литийорганический , organocopper и organosodium реагенты. Эти соединения , как правило , можно добавить к электронно-дефицитные атома углерода , такой как в карбонильной группе . Нуклеофильные алкилирующие агенты могут вытеснить галоидные заместитель на атоме углерода через SN2 механизм. С катализатором , они также Алкилатный алкильные и арильные галогениды, о чем свидетельствует Suzuki муфт .

Муфта Кумада работает как нуклеофильный алкилирование шага после окислительного добавления арилгалогенида (L = Лиганд , Ar = арил ).

Механизм SN2 не доступен для арильных заместителей, где траектория атаковать атом углерода будет внутри кольца. Таким образом, только с помощью реакций, катализируемых металлоорганических катализаторов возможны.

Электрофильные алкилирующие агенты

С-Алкилирование

С-Алкилирование представляет собой процесс формирования углерод-углеродных связей. Для алкилирования на угле, электрофильность алкилгалогенидов повышается за счет присутствия кислоты Льюиса , такой как трихлорид алюмини . Кислоты Льюиса , особенно подходит для C-алкилирования. С-алкилирование может также быть осуществлено путем алкенов в присутствии кислот.

N- и С-алкилирование

N- и С-алкилирование, являются важными процессами для формирования углерод-азот и углерод-фосфор.

Амины легко алкилируют. Скорость алкилирования следует третичного амина порядка <вторичного амина <первичного амина. Типичные алкилирующие агенты представляют собой алкилгалогениды. Промышленность зачастую зависит от зеленых химии методов , включающих алкилирование аминов со спиртами, побочный продукт составляет воду. Гидроаминирование еще один зеленый способ N-алкилирования.

В реакции Меншуткина , A третичный амин превращают в соль четвертичного аммония путем реакции с алкилгалогенидом . Подобные реакции происходят , когда третичные фосфины обрабатывают алкилгалогениды, продукты будучи фосфониевыми солями.

S-алкилирование

Тиолы легко алкилируют с получением тиоэфиров . Реакцию обычно проводят в присутствии основания или с помощью сопра женного основания тиола. Тиоэфиры подвергаются алкилированию , чтобы дать ионы сульфонии .

О-алкилирование

Спирты алкилировать с получением простых эфиров :

ROH + R'x → ROR»

Когда алкилирующий агент представляет собой алкилгалогенид, преобразование называется синтезом эфира Williamson . Спирты также являются хорошими алкилирующими агентами в присутствии подходящих кислотных катализаторов. Например, большинство метиловых аминов получают алкилирование аммиака с метанолом. Алкилирование фенолов особенно просто , так как он подвержен меньшее количество конкурирующих реакций.

пчас-О- + Mе2-SО4 ⟶ пчас-О-Mе + Mе-SО4-{\ Displaystyle \ mathrm {Ph {-} O ^ {-} \ + \ Me_ {2} {-} SO_ {4} \ \ Longrightarrow \ Ph {-} O {-} Me \ + \ Me {-} SO_ {4} ^ {-}}}(с Na + в качестве иона зрителя )

Более сложное алкилирование спиртов и фенолов включает этоксилирование . Окись этилена является алкилирующей группой в этой реакции.

Окислительное дополнение к металлам

В процессе , называемые окислительном присоединении , низкая валентность металлы часто вступают в реакцию с алкилирующими агентами с получением металла - алкилов. Эта реакция является одним шагом в процессе Cativa для синтеза уксусной кислоты из йодистого метила . Многие перекрестные реакции сочетания протекают через окислительное присоединение , а также.

Электрофильные алкилирующие агенты

Электрофильные алкилирующие агенты обеспечивают эквивалент алкильного катиона . Алкилгалогениды являются типичными алкилирующие агенты. Триметилоксония тетрафторборат и триэтилоксонийфторборат тетрафторборат особенно сильная электрофильные из - за их явный положительный заряд и инертного уходом щей группы (диметиловой или диэтиловый эфир). Диметилсульфат является промежуточным продуктом в электрофильности.

опасности

Электрофильные, растворимые алкилирующие агенты часто являются токсичными из - за их тенденцию к алкилату ДНК. Этот механизм токсичности имеет отношение к функции противораковых препаратов в виде алкилирующих противоопухолевых агентов . Некоторое химическое оружие , такие как горчичный газ функция в качестве алкилирующих агентов. Алкилированных ДНК , либо не катушки или размотать должным образом, или не могут быть обработаны с помощью информационно-декодирования ферментов.

Катализаторы

Электрофильного алкилирование использовать кислоты Льюиса и Бренстеда , иногда оба. Классический, кислоты Льюиса, например, трихлорид алюминия , которые используют , когда алкилгалогенид используется. Кислоты Бренстеда используются , когда алкилирование олефинов. Типичные катализаторы являются цеолиты, т.е. твердые кислотные катализаторы, и серная кислота. Кремнийвольфрамовая кислота используются для производства этилацетата алкилирования уксусной кислоты с помощью этилена :

С 2 Н 4 + СН 3 СО 2 Н → СН 3 СО 2 С 2 Н 5

В биологии

Метилирование является наиболее распространенным типом алкилирования. Метилирование в природе часто осуществляются витамин B12 - и радикал-САМ основанных ферменты.

В метаногенезе , кофермент М метилируются по тетрагидрометаноптерину .

Товарные химикаты

Несколько товарных химических веществ производится путем алкилирования. Включено несколько фундаментального бензола на основе исходного сырья , такие как этилбензол (предшественник стирол ), кумол (предшественник фенол и ацетон ), линейные алкилбензолсульфонаты (для моющих средств).

переработка нефти

В обычном нефтеперерабатывающем заводе , изобутан алкилируют с низким молекулярным весом алкенов ( в основном смеси пропена и бутена ) в присутствии кислотного катализатора Бренстеда, которые могут включать твердые кислоты (цеолиты). Катализатор протонирует алкенов (пропен, бутен) с образованием карбокатионы , который алкилата изобутан. Продукт, называемый «алкилатом», состоит из смеси высокого октана , разветвленные парафиновые углеводороды ( в основном изогептаны и изооктаны ). Алкилата является премиум бензин смешивания акции , потому что он обладает исключительными свойствами высокооктановых и чистое горение. Алкилата также является ключевым компонентом Avgas . Объединив каталитический крекинг , полимеризацию, и нефтеперерабатывающие заводы алкилирования можно получить выход бензина 70 процентов. Широкое применение серной кислоты и плавиковой кислоты на нефтеперерабатывающих заводах создает значительные экологические риски.

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка

ru.qwe.wiki

Алкилирование противоопухолевого агента - Alkylating antineoplastic agent

Алкилирующие противоопухолевый агент представляет собой алкилирующий агент , используемый в лечении рака , который присоединяет алкильную группу (С п Н 2n + 1 ) к ДНК .

Алкильная группа присоединена к гуанину основанию ДНК, при атоме азота числа 7 пуринового кольца.

Поскольку раковые клетки, в общем, пролиферируют быстрее и с меньшими затратами коррекции ошибок , чем здоровые клетки, раковые клетки более чувствительны к ДНК повреждений , таких как алкилируют. Алкилирующие агенты используются для лечения некоторых видов рака. Тем не менее, они также являются токсичными для нормальных клеток ( цитотоксических ), в частности клеток , которые делят часто , таких как те , в желудочно - кишечном тракте, костного мозга, яичек и яичников, что может привести к потере фертильности. Большинство из алкилирующих агентов также является канцерогенами . Гипертермия терапия особенно эффективна при повышении эффектов алкилирующих агентов.

история

Перед их использование в химиотерапии, алкилирующие агенты были лучше известны их использование в качестве иприта , ( «горчичного газа») и связанного с ними химическим оружием в Первой мировой войне . В горчица азота были первыми алкилирующие агенты , используемые с медицинской точки зрения , а также первые современные химиотерапевтические рака. Goodman, Гилман и другие начали изучение азота горчицы в Йельском университете в 1942 году, и, следуя иногда драматические , но очень вариабельные ответы экспериментальных опухолей у мышей на лечение, эти агенты были первые испытания на людях в конце года. Применение бромистого бис (B-хлорэтил) Эмине гидрохлорида ( мехлорэтамин , Мустина) и трисы (B-chloroethy) гидрохлорид амина для лимфосаркомы болезни Ходжкина, лейкемии и других злокачественных опухолей , привело к поразительному , но временному растворению опухолевых масс. Из - за секретности , окружающей программу газовой войны, эти результаты не были не опубликованы до 1946 года Этих публикации привели к быстрому прогрессу в ранее несуществующей области химиотерапии рака, и множество новых алкилирующих агентов с терапевтическим эффектом было обнаружены в течение следующих двух десятилетий ,

Распространенный миф гласит , что Гудман и Гилман были вызваны для изучения азота горчицы в качестве потенциального лечения рака после 1943 инцидента в Бари, Италия , где выжившие воздействию горчичного газа стала leukopenic . На самом деле, животное и человеческие испытания начались в прошлом году, Гильман не упоминает о таком эпизоде в его рассказе о начале испытаний азота горчицы, и мозг подавляющих эффекты горчичного газа было известно со временем закрытия мировой войны Я.

Агенты, действующие неспецифически

Некоторые алкилирующие агенты активны в услови х, присутствующих в клетках; и тот же механизм , что делает их токсичными позволяет им быть использованы в качестве лекарственных средств против рака. Они останавливают рост опухоли путем сшивания гуанина нуклеиновых кислот в ДНК двойной спирали нитей, непосредственно атакуют ДНК. Это делает пряди не может распрямиться и отдельно. Как это необходимо в репликации ДНК, клетки больше не могут делиться. Эти препараты действуют неспецифически.

Агенты, требующие активации

Некоторые из веществ требуют превращений в активные вещества в естественных условиях (например, циклофосфамид ).

Циклофосфамид является одним из самых мощных иммуносупрессивных веществ. В небольших дозах, он очень эффективен при лечении системной красной волчанки , аутоиммунной гемолитической анемии , гранулематоза с поливаскулитом и других аутоиммунных заболеваний . Высокие дозы вызывают панцитопению и геморрагический цистит .

Dialkylating агенты, лимфы прикрепление и monoalkylating агенты

Dialkylating агенты могут взаимодействовать с двумя различными 7-N-гуанином остатков, и, если они находятся в различных нитях ДНК, в результате поперечное сшивание из нитей ДНК, что предотвращает раскручивание двойной спирали ДНК. Если два гуанина остатки находятся в одной и той же цепи, результат называется лимфы присоединения молекулы лекарственного средства к ДНК. Бусульфан является примером dialkylating агента: это метансульфонат диэфир из 1,4-бутандиол . Метансульфонат может быть устранен в качестве уходящей группы . На обоих концах молекулы могут быть атакованы ДНК оснований, производя бутилен поперечных связей между двумя различными основаниями.

Monoalkylating агенты могут реагировать только с одним 7-N гуанина.

Лимфы крепление и моноалкилирование не предотвращают разделение двух нитей ДНК двойной спирали но предотвратить жизненно важные ДНК-обработку ферментов от доступа к ДНК. Конечный результат ингибирование роста клеток или стимуляции апоптоза , клеточный суицид.

Примеры

В анатомическом Терапевтический химической системы классификации , алкилирующие агенты классифицируются по L01A .

Классические алкилирующие агенты

Многие из агентов, известны как «классических» алкилирующих агентов. Они включают в себя истинные алкильные группы, и, как известно , в течение более длительного времени , чем некоторые из других алкилирующих агентов. Примеры включают мелфалан и хлорамбуцил .

Следующие три группы почти всегда считается «классическим».

Алкилирующий типа

Платина на основе химиотерапевтических препаратов (называемые аналоги платины) действует аналогичным образом. Эти агенты не имеют алкильную группу, но тем не менее повреждать ДНК. Они постоянно координируют ДНК мешать репарации ДНК, поэтому они иногда называют «алкилирующей-как».

Эти агенты также связываются в N7 гуанина.

Неклассические

Некоторые алкилирующие агенты иногда называют «неклассические». Существует не идеальный консенсус, какие элементы включены в этой категории, но, в общем, они включают в себя:

Ограничения

Алкилирующие противоопухолевые средства имеют ограничения. Их функциональность была обнаружена быть ограничено , когда в присутствии ДНК-ремонт фермента метилтрансферазы О-6-метилгуанин-ДНК (MGMT). Сшивание двухцепочечной ДНК путем алкилирующих агентов ингибируется клеточный механизм репарации ДНК, MGMT. Если область промотора УПРА метилируются, клетки больше не производят MGMT, и, следовательно , более чувствительна к алкилирующим агентам. Метилирование промотора MGMT в глиомах является полезным показателем отзывчивости опухолей к алкилирующим агентам.

Смотрите также

Рекомендации

внешняя ссылка

ru.qwe.wiki

Алкилирующие агенты

1

Хлорэтиламины

Эмбихин (Мустарген, Кариолизин), Хлорамбуцил, Мелфалан, Сарколизин, Допан, Циклофосфан, Ифосфамид, Миелобромол, Проспидин, Темодал

2

Азиридины (этиленимины)

Тиофосфамид, Гексаметилмеламин (Гексален), Фторбензотэф, Имифос, Фотрин

3

Эфиры дисульфоновых кислот

Миелосан

4

Производные нитрозомочевины

BCNU (Кармустин), CCNU (Ломустин, Белюстин), ACNU (Нидран), Араноза, Мюстофоран, Стрептозотоцин, Нитруллин

5

Метилирующие агенты (триазины)

Дакарбазин (ДТИК), Прокарбазин (Натулан)

6

Комплексные соединения платины

Цисплатин, Карбоплатин, Циклоплатам, Оксалиплатин (Элоксатин)

Группа антиметаболитов (табл. 9) характеризуется сходством с естественными метаболитами необходимыми для синтеза нуклеиновых кислот, включаясь в обмен опухолевой клетки вместо естественного метаболита, они ведут к гибели клеток за счет нарушения функций ферментов. Впервые стимулирующие влияние фолиевой кислоты на культуры лейкемических клеток описал Sidney Farber в 1946, это послужило основой к разработке и внедрения в клиническую практику первой подгруппы антиметаболитов – агонистов фолиевой кислоты (антифолатов).

Таблица 9

Антиметаболиты

1.

Антагонисты фолиевой кислоты (антифолаты)

Метотрексат, Триметрексат, Пеметрексед (Алимта)

2.

Антагонисты пиримидина

5-Фторурацил, Фторафур (Тегафур), UFT, Азацитидин, Капцитабин (Кселода), Цитарабин (Цитозар, Алексан), Гемцитабин (Гемзар)

3.

Ингибиторы тимидилатсинтетазы

Томудекс

4.

Антагонисты пурина

6-Меркаптопурин (Пуринетол),

6-Тиогуанин (Ланвис), Пентостатин, Кладрибин, Флударабин (Флюдара)

5.

Ингибиторы рибонуклеозидредуктазы

Гидроксимочевина (Гидреа)

Среди препаратов природного происхождения (табл. 10) выделяют противоопухолевые антибиотики, ферменты и вещества растительного происхождения.

Таблица 10.

Противоопухолевые препараты природного происхождения

1.

      1. Актиномицины

Дактиномицин (Актиномицин Д)

2.

Антрациклины

Даунорубицин (Дауномицин, Рубомицин, Доксорубицин (Адриамицин, Адриабластин, Доксолем), Эпирубицин (Фарморубицин), Карминомицин, Акларубицин, Идарубицин (Заведос)

3.

        1. Антраценидионы

Митоксантрон (Новантрон)

4.

Флеомицины

Блеомицин, Блеомицетин, Пепломицин

5.

Производные ауреоловой кислоты

    1. Оливомицин, Митрамицин

6.

Прочие антибиотики

Брунеомицин, Митомицин С (Мутамицин)

Средства растительного происхождения

1.

Ингибиторы митоза

Винкаалкалоиды

Винбластин, Винкристин (Онковин), Виндезин, Винорельбин (Навельбин)

Таксаны

Паклитаксел (Таксол, Интаксел), Доцетаксел (Таксотер)

2.

Ингибиторы топоизомераз ДНК

Ингибиторы топоизомеразы I

Топотекан (Гикамтин), Иринотекан (Кампто), Камптотецин

Ингибиторы топоизомеразы II

Подофиллотоксины-Этопозид (Вепезид), Тенипозид (Вумон)

V. Ферментные препараты

L - аспарагиназа; PEG – аспарагиназа (Онкаспар)

Способность гормонов воздействовать на течение опухолевого процесса была замечена в конце 19 века. Гормонозависимость характерна для рака молочной железы и рака предстательной железы. На современном этапе лечение этих часто встречаемых новообразований невозможно представить без применения арсенала гормонотерапии (табл. 11). В настоящее время интерес к гормонотерапии продолжает возрастать. Идентифицированы рецепторы к различным гормонам при таких новообразованиях как рак почки, меланома, менингиома, некоторые виды сарком мягких тканей.

Таблица 11

studfile.net

АГЕНТЫ АЛКИЛИРУЮЩИЕ - это... Что такое АГЕНТЫ АЛКИЛИРУЮЩИЕ?


АГЕНТЫ АЛКИЛИРУЮЩИЕ
(alkylating agents) - класс лекарственных препаратов, используемых при химиотерапии (например, циклофосфамид и мелфалан). Эти лекарственные вещества связываются с молекулами ДНК и предотвращают полное отделение двух цепей молекул ДНК друг от друга в процессе деления клеток.

Толковый словарь по медицине. 2013.

  • АГЕНЕЗИЯ
  • АГЛОССИЯ

Смотреть что такое "АГЕНТЫ АЛКИЛИРУЮЩИЕ" в других словарях:

  • Агенты Алкилирующие (Alkylating Agents) — класс лекарственных препаратов, используемых при химиотерапии (например, циклофосфамид и мелфалан). Эти лекарственные вещества связываются с молекулами ДНК и предотвращают полное отделение двух цепей молекул ДНК друг от друга в процессе деления… …   Медицинские термины

  • Цитостатические агенты — Анатомо терапевтическо химическая классификация (АТХ) Общие статьи по теме: Фармакология Лекарственные средства Фармакотерапия Код A: Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ Код B: Препараты, влияющие на кроветворение и кровь …   Википедия

  • Цитотоксические агенты — Анатомо терапевтическо химическая классификация (АТХ) Общие статьи по теме: Фармакология Лекарственные средства Фармакотерапия Код A: Препараты, влияющие на пищеварительный тракт и обмен веществ Код B: Препараты, влияющие на кроветворение и кровь …   Википедия

  • Противоопухолевые средства — I Противоопухолевые средства лекарственные средства, используемые для лечения опухолей. Применяемые в онкологии лекарственные средства могут оказывать цитотоксический эффект или угнетать пролиферативную активность опухолевых клеток… …   Медицинская энциклопедия

  • НИТРОЗАМИНЫ — (N нитрозоамины), соед. общей ф лы RR NNO (R, R = Alk, Ar). Первичные Н. (R = Н) существуют лишь при т ре ниже О °С. Известны также N нитрозоамиды общей ф лы RN(X)NO (X = CONh3, CO2Alk и др.). Н. жидкости или твердые в ва желтого цвета (см.… …   Химическая энциклопедия

  • алкилсульфаты — соединения общей формулы ROSO3M, где R  алкил, М  Na, Nh5. Алкилсульфаты, в которых R=СН3, С2Н5,  алкилирующие агенты. Высшие алкилсульфаты (например, C11h33OSO3Na)  поверхностно активные вещества, используются как компоненты моющих средств. * *… …   Энциклопедический словарь

  • сульфаты — ов; мн. (ед. сульфат, а; м.). [от лат. sulphur сера] Хим. Соли серной кислоты. Природные с. (класс минералов). * * * сульфаты соли или эфиры серной кислоты h3SO4. Соли  средние (например, K2SO4) и кислые, или гидросульфаты (KHSO4),  кристаллы.… …   Энциклопедический словарь

  • МУТАГEНЫ — (от мутации и греч. genes рождающий, рожденный), хим. и физ. факторы, вызывающие наследств. изменения мутации. Впервые искусств. мутации получены в 1925 Г. А. Надсе ном и Г. С. Филипповым у дрожжей действием радиоактивного излучения радия; в 1927 …   Химическая энциклопедия

  • Миелодиспластический синдром — МКБ 10 D46.46. МКБ 9 238.7238.7 МКБ О 9980/0 M …   Википедия

  • ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СРЕДСТВА — лек. в ва, нарушающие жизнедеятельность опухолевых клеток. Один из характерных признаков большинства П. с. способность в относительно небольших дозах нарушать митоз (процесс деления) клеток, подавлять рост тканей организма, сопровождающийся… …   Химическая энциклопедия

medicine_dictionary.academic.ru

Алкилирующий агент - это... Что такое Алкилирующий агент?


Алкилирующий агент

Алкилирующий агент * алкілявальны агент * alkylating agent — 1. Соединение, замещающее алкильную группу (чаще метиловую или этиловую) в органических соединениях. В соответствии с количеством реактивных групп А. а. классифицируются на моно-, би- или полифункциональные. Многие химические мутагены являются А. а. (азотистый и сернистый иприты, эпоксиды, этилметансульфонат, циклофосфамид, бисульфан, хлорамбуцил, мелфалан и т. д.).

Генетика. Энциклопедический словарь. - Минск: Белорусская наука. Картель Н. А., Макеева Е. Н., Мезенко А. М.. 2011.

  • Алкилирование
  • Алкильная группа

Смотреть что такое "Алкилирующий агент" в других словарях:

  • алкилирующий агент — Вещество, вызывающее введение алкильной группы в молекулу органического соединения: многие химические мутагены являются А.а. азотистый и сернистый иприты, эпоксиды, этилметансульфонат, циклофосфамид, бусульфан, хлорамбуцил, мелфалан и т.д.… …   Справочник технического переводчика

  • алкилирующий агент — alkylating agent алкилирующий агент. Вещество, вызывающее введение алкильной группы в молекулу органического соединения: многие химические мутагены являются А.а. азотистый <nitrogen mustard> и сернистый иприты <sulphur mustard>,… …   Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

  • Пропиловый спирт — Пропиловый спирт …   Википедия

  • МЕТИЛСEРНАЯ КИСЛОТА — (метиловый эфир серной к ты, метилсульфат) Ch4OSO2OH, мол. м. 112,1; маслянистая гигроскопичная жидкость, не смачивает стекло; т. пл. Ч 27 °С, d204 1,352. Раств. в диэтиловом эфире, моногидрат М. к. в эфире не раств.; плохо раств. в воде.… …   Химическая энциклопедия

  • Галогеноалканы — Трихлорметан (хлороформ) …   Википедия

  • Окись этилена — Окись этилена …   Википедия

  • Монохлоруксусная кислота — Монохлоруксусная кислота …   Википедия

  • Диазометан — Диазометан …   Википедия

  • alkylating agent — alkylating agent. См. алкилирующий агент. (Источник: «Англо русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд во ВНИРО, 1995 г.) …   Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

  • метилметансульфонат — methyl methane sulphonate метилметансульфонат. Mонофункциональный алкилирующий агент (осуществляет перенос только одной группы СН3 ), близкий по действию к этилметансульфонату; действие М. приводит к алкилированию пуриновых оснований и затем к… …   Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

genetics_dictionary.academic.ru

Алкилирующие антинеопластические препараты Википедия

Алкилирующие антинеопластические препараты — это химиотерапевтические противоопухолевые цитостатические лекарственные препараты, чей механизм действия основан на присоединении алкильной группы к ДНК и, как следствие, нарушении структуры ДНК и невозможности для злокачественной клетки поделиться, осуществить митоз. Это, в свою очередь, запускает в повреждённой клетке механизм апоптоза.[1]

Алкильная группа при этом присоединяется к гуаниновому нуклеотидному основанию ДНК, у 7-го атома азота пуринового кольца.

Поскольку злокачественные клетки, в целом, обычно делятся гораздо чаще и быстрее, и с меньшей «коррекцией ошибок», чем нормальные здоровые клетки, то они более чувствительны к различным повреждениям ДНК, таким, как её алкилирование. Поэтому алкилирующие антинеопластические агенты с успехом используются для лечения некоторых видов злокачественных опухолей. Однако алкилирующие агенты также токсичны и для нормальных здоровых клеток (цитотоксичны для них), что приводит к их повреждению и гибели. Особенно чувствительны к повреждающему действию алкилирующих агентов лабильные клетки, то есть клетки тканей, которые и в норме быстро делятся (клетки костного мозга и иммунокомпетентных тканей, клетки слизистой желудочно-кишечного тракта, дыхательных путей, мочевыводящих путей, клетки кожи и её придатков (волосы, ногти), клетки герминативной ткани яичек и яичников. Тем самым, алкилирующие агенты при применении в терапевтических дозах закономерно и неизбежно вызывают алопецию, угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейкопении, тромбоцитопении и анемии, угнетение иммунитета (чреватое инфекциями), повреждения кожи (дерматит, изъязвления кожи), мукозит слизистых оболочек (стоматит, глоссит, хейлит, гастрит, эзофагит, дуоденит, колит, проктит, цистит, уретрит). Негативное влияние на гонады может привести к потере фертильности. Негативное влияние на функцию печени может привести к развитию токсического гепатита. Большинство алкилирующих агентов также являются сильными мутагенами, канцерогенами и тератогенами. Лечебная гипертермия значительно усиливает противоопухолевый эффект именно алкилирующих препаратов, так как при высокой температуре активнее протекают все химические реакции, в том числе и реакции алкилирования ДНК.[2]

К такому же эффекту приводит сочетание алкилирующих препаратов с одновременно проводимым ионизирующим облучением, поскольку ионизирующая радиация, вызывая массивное образование в клетках свободных радикалов, не только непосредственно повреждает ДНК сама по себе, но и повышает вероятность алкилирования ДНК вводимым одновременно препаратом данной группы.

ru-wiki.ru


Смотрите также

     
     
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву А Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Б Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву В
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Г Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Д Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Е
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Ж Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву З Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву И
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву К Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Л Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву М
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Н Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву О Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву П
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Р Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву С Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Т
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву У Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Ф
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Ц Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Ч Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Ш
Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Э Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Ю Лекарственные растения для лечения заболеваний на букву Я
 
Карта сайта, XML.